摩洛哥以東的北非大片領土成爲奧斯曼帝國的屬地，的黎波里塔尼亞、突尼斯和阿爾及利亞的柏柏爾人國家成爲帝國的自治行省，也是蘇萊曼與查理五世衝突的前沿陣地。查理五世曾試圖把土耳其人趕出該地區，但1541年他的計劃失敗了。在奧斯曼帝國抗擊西班牙的戰爭中一直有柏柏爾海盜助陣。在短期內，奧斯曼帝國的擴張保持了它在地中海的霸權。奧斯曼帝國海軍還控制了紅海和波斯灣，一直到1554年被葡萄牙帝國的海軍所擊敗。葡萄牙人於1515年佔領忽裏模子(在今霍爾木茲海峽)，從而對蘇萊曼控制下亞丁(在今也門)構成威脅。
1542年爲了對付哈布斯堡王朝的一次普通威脅，法王弗朗索瓦一世請求恢復與奧斯曼帝國的聯盟，爲此蘇萊曼令海雷丁帕夏帶領200艘大帆船開往西地中海支援法國。海雷丁帕夏開往法國途中洗劫了那不勒斯和西西里島沿海地區，到達法國後，弗朗索瓦一世把土倫港讓給海雷丁帕夏作爲他的海軍司令部。在該次遠征中，海雷丁帕夏於1543年攻佔了尼斯。1544年弗朗索瓦一世與查理五世講和，從而結束了法國與奧斯曼帝國的短暫聯合。
爲了一勞永逸地擊敗波斯，蘇萊曼於1548年到1549年發動了對波斯的第二場戰爭。此戰中，塔赫馬斯普一世與第一次一樣避免與奧斯曼軍隊直接對抗而選擇撤退，並在與奧斯曼帝國接壤的阿塞拜疆地區施行焦土政策，試圖讓奧斯曼軍隊暴露在高加索的寒冬中。蘇萊曼大軍暫時佔領大不里士和阿塞拜疆地區後又被迫撤回安納托利亞過冬，波斯人隨後收復了阿塞拜疆地區。不過，奧斯曼帝國還是奪取了凡城和格魯吉亞的一些要塞。
1553年，蘇萊曼發動了對波斯的第三次也是最後一次戰爭。最初埃爾祖魯姆被塔赫馬斯普一世的兒子攻陷，但蘇萊曼很快就還以顏色，他率軍渡過幼發拉底河上游，重新佔領埃爾祖魯姆，並洗劫了波斯的部分地區。波斯軍隊仍然沿襲前兩次避敵鋒芒的策略，使蘇萊曼進退兩難。
1554年簽訂的協議結束了蘇萊曼在亞洲的征伐。根據協議，奧斯曼帝國將大不里士交還波斯，但獲得了巴格達、幼發拉底河與底格里斯河流域下游、入海口以及波斯灣的部分地區。塔赫馬斯普一世也保證停止所有對奧斯曼帝國領土的襲擊。
在北非，佔領了除摩洛哥以外的馬格里布地區，並於1560年全殲進攻的黎波里的西班牙遠征軍。9月8日，由意大利畫家馬泰奧·佩雷斯·德·阿萊奇奧所繪於瓦萊塔大王宮聖米迦勒和聖喬治大廳的一組壁畫生動地描繪了這場戰役。他曾以"真主在大地上的影子"、"衆蘇丹之蘇丹"、"衆君主之君主"等桂冠自詡，並以"蘇萊曼大帝"之盛名著稱於世。
蘇萊曼的兩位后妃爲他生育了8位皇子，其中有4位活過了1550年代。4位皇子中只有穆斯塔法皇子不是許蕾姆蘇丹所生，而是居爾巴哈爾蘇丹所生，由於他身爲長子，從而擁有皇位優先繼承權。許蕾姆蘇丹意識到，如果穆斯塔法皇子繼位，她的三個兒子就會性命不保。當時，穆斯塔法皇子被認爲是所有皇子中最有才能的一位，而且他得到了大維齊爾帕爾加勒·易卜拉欣帕夏的支持。
許蕾姆蘇丹一直被指責至少對之後的儲位更迭陰謀負有部分責任，爲了保住自己三個兒子的性命，許蕾姆蘇丹運用她的影響力不斷削弱支持穆斯塔法皇子的力量。在許蕾姆蘇丹的煽動下，蘇萊曼大帝謀殺了大維齊爾易卜拉欣帕夏，讓女婿呂斯泰姆帕夏取而代之。從1552年呂斯泰姆帕夏被任命爲遠征波斯的總司令開始，扳倒穆斯塔法皇子的陰謀拉開了序幕。呂斯泰姆帕夏派一個蘇丹最爲信任的人向蘇丹報告，他稱因爲蘇丹已經不是軍隊的首領，士兵們認爲是時候讓一位更年輕的皇子上臺了;同時他散佈謠言，證實穆斯塔法皇子已經接受了這個建議。蘇萊曼被謠言激怒，他開始相信穆斯塔法皇子確實想搶班奪權，結果第二年夏天，遠征軍從波斯回國途中，蘇萊曼把穆斯塔法皇子召到自己在埃雷利河谷(今屬科尼亞省)的大帳中。
穆斯塔法皇子面臨一個選擇:如果真的去他父皇那裏，他得冒着被處死的生命危險;如果他不去，則會被指控叛君叛國。最後，穆斯塔法皇子以爲有軍隊的支持，自己不會有事，還是選擇了去父皇的大帳。據說吉漢吉爾皇子在得到他同父異母兄長的死訊幾個月後就因悲傷過度而死。蘇萊曼將帝國的兩個不同部分的指揮權授予其他兩位還活着的皇子:巴耶濟德和塞利姆。但幾年內兩位同胞兄弟就因爭奪皇位而暴發內戰，他們各自有一支支持自己的皇家軍隊。在父皇軍隊的幫助下，塞利姆於1559年在科尼亞擊敗了巴耶濟德，巴耶濟德皇子和他的四個兒子只得逃往波斯，尋求波斯人的庇護。蘇萊曼蘇丹要求波斯沙赫塔赫瑪斯普一世交出巴耶濟德或者處死他，作爲外交上的交換條件，沙赫將獲得一大筆數量的黃金。沙赫同意了交換條件，1561年，他讓土耳其劊子手把巴耶濟德及其四個兒子絞死了。如此一來，塞利姆成爲唯一活在世上的皇子，爲他七年後(1566年9月5日或6日)登上皇位掃清了障礙。蘇萊曼從伊斯坦布爾出發再次遠征匈牙利，在奧斯曼人取得西蓋特瓦爾戰役的勝利之前離開了人世，享壽72歲。
蘇萊曼大帝迷上了一個羅塞尼亞血統的後宮少女許蕾姆。西方的外交官們聽聞宮中閒聊到她的斯拉夫人出身時，都管她叫"魯塞拉齊婭"(Russelazie)或者"羅克塞拉娜"(Rox）。許蕾姆是一位東正教神父的女兒，後被俘虜，送入帝國後宮，很快成了蘇萊曼大帝的寵妃。蘇萊曼大帝爲了迎娶她爲合法的妻子，不惜破壞奧斯曼帝國延續兩個多世紀的不得娶外族姬妾爲妻的傳統，這大大出乎宮中乃至整個伊斯坦布爾的觀察家的預料。蘇萊曼還允許許蕾姆蘇丹陪伴他在宮中度過餘生，這就破壞了另一項傳統:當一位王子成年後，他會被派往帝國的邊疆省份做總督，他的生母也要隨行，除非他本人或者後代登上皇位，否則其生母不得回京。
蘇萊曼大帝曾經用筆名"穆黑比"(Muhibbi)爲許蕾姆蘇丹創作了下面這首詩:"我寂寞壁龕的寶座、我的愛、我的月光。我最真誠的朋友、我的知己、我存在的理由、我的蘇丹、我唯一的愛。美人中最美的人……我的春天、我面露歡快的愛、我的白晝、我的甜心、帶笑的樹葉……我的綠樹、我的芳香、我的玫瑰、這世上唯一不會讓我悲傷的人……我的伊斯坦布爾、我的卡拉曼、我安納托利亞的土地。我的巴達赫尚、我的巴格達和霍拉桑。秀髮亮麗的我的妻、蛾眉彎彎的我的愛、眼中充滿淘氣的我的愛……我會永遠歌唱你的讚歌。我，痛心的愛人、眼中充滿淚水的穆黑比，我很快樂。"
許蕾姆蘇丹不僅在帝國後宮有很大的影響力，還積極參與蘇萊曼大帝的政治生活。他們的孩子塞利姆王子在蘇萊曼大帝去世後繼任蘇丹之位。
易卜拉欣夏帕年少時就與蘇萊曼大帝成了好朋友。他原信希臘正教，長大後在德夫希爾梅(Dev?0?6irme)制度下進入宮廷學校學習。蘇萊曼先讓他做皇家放鷹者，然後擢升他爲寢宮的侍衛長。1523年，易卜拉欣帕夏晉升爲大維齊爾和全軍的總司令。蘇萊曼還授予易卜拉欣帕夏魯米利亞貝伊萊爾貝伊(Beylerbey，意爲"衆貝伊之貝伊")的榮銜，把帝國在歐洲的所有領土的管轄權以及駐紮在這些領土上的所有軍隊的戰時指揮權交給他。根據17世紀一位編年史家的記載，易卜拉欣帕夏曾請求蘇萊曼大帝收回成命，不要把他擢升到如此高位，以免樹大招風自身難保;對此蘇萊曼大帝向他保證，無論任何情況，只要他在位一天，他就不會有事。
但最後易卜拉欣帕夏還是失去了蘇萊曼大帝的恩寵。在易卜拉欣十三年的大維齊爾任期內，他青雲直上，而且積累了大量財富，使得他在朝中樹敵頗多。當易卜拉欣帕夏出征波斯薩非王朝期間，有報告抵達蘇萊曼大帝御前訴說易卜拉欣的傲慢:特別是易卜拉欣使用"塞拉斯克爾蘇丹"(seraskersultan)的頭銜被視爲對蘇丹的公然冒犯。
蘇萊曼對易卜拉欣的猜疑因後者與財政大臣伊斯坎德爾·切萊比(?0?2skender?0?5elebi)的不和而加重了。後來，切萊比被捲入了一場陰謀而失寵，易卜拉欣說服蘇萊曼處死切萊比，兩人的爭鬥纔算告終。不過切萊比死前指控易卜拉欣是陰謀的同謀者，他的遺言使蘇萊曼相信易卜拉欣確實背叛了自己。1536年5月15日，人們在託普卡珀宮發現了易卜拉欣帕夏的屍體。