?0?2達伽馬在1498年的這次成功，葡萄牙國內對於遠航印度的熱情再次高漲起來。1500年，曼努埃爾一世就派出了歷史上去往印度的第二支艦隊。這支由卡布拉爾率領的遠征部隊總共有13艘船隻組成，比達伽馬之前指揮的探索艦隊強大了不少。有了這樣強大的艦隊支持，卡布拉爾不必在同蒙巴薩以及卡利卡特的交涉中戰戰兢兢、縮手縮腳。
不過港口與市場內的穆斯林商人並不合作。他們聯手抵制剛剛登陸的葡萄牙人，還收買了當地的印度商販，讓印度人謊稱手裏沒有香料存貨。
卡拉布爾於是下令突襲了一艘停泊在港口的阿拉伯帆船，並在船上搜出了大量印度人此前已經聲稱沒有了的香料。這一行動也導致了當地的幾千名穆斯林和印度人對陸地上的葡萄牙人發起了攻擊。卡拉布爾派出的70人商團在衆人的圍攻中損失了50人。這位已經忍無可忍的統帥當即下令艦隊炮轟卡利卡特城。
不願意浪費時間的卡拉布爾在當地尋覓到了同情他們的印度人。在他建議下，卡拉布爾的艦隊向南航行，來到了與卡利卡特有競爭關係的港口城市科欽。葡萄牙人在這個條件優良的港口內，如上一次達伽馬在坎那諾爾一樣，成功地進行了貿易。
接着，更南方的港口奎隆也在得到這個消息後，向葡萄牙人伸出了橄欖枝。卡布拉爾順勢在科欽和奎隆兩地建立了2個商站成立葡萄牙東印度公司，加上此前就與葡萄牙關係密切的坎那諾爾，三座嫉妒和反對卡利卡特商業霸權的城市，一同向着葡萄牙一方倒戈。
如同東非的馬林迪一樣，葡萄牙人以舊格局破壞者的形象出現，很快獲得了弱勢一方的垂青。他們可以不用擔心在印度缺乏停泊港口與貿易對象了。
1501年，卡拉布爾的艦隊終於返回了葡萄牙本土。搭乘這些海船一同到達里斯本的三位大使。他們是科欽、奎隆和坎納諾爾三座城市的外交代表，各自都隨身攜帶了當地統治者給予曼努埃爾一世國王的信件。這三座城市都是印度洋西南海岸地區的重要貿易港口，卻長期爲最強大的卡特利特所壓制。強大的葡萄牙人出現讓這些地方的統治者看到了希望。
卡拉布爾身後逐漸遠離的印度洋世界依然廣袤而危險。對葡萄牙人抱有敵意的對手仍舊是他們數量的幾十倍甚至上百倍。但這片破碎的世界的間隙已經被新來者所發現，利益讓彼此陌生的他們迅速走到了一起。
?0?21502年2月，瓦斯科·達伽馬再度率領船隊開始了第二次印度探險，目的是建立葡萄牙在印度洋上的海上霸權地位，新的船隊總共有多達23艘戰船。船隊途經基爾瓦時，達伽馬背信棄義把該國埃米爾扣押到自己的船上，威脅埃米爾臣服葡萄牙向葡萄牙國王進貢。
艦隊抵達卡利卡特後薩摩林繼續奉行一貫的不合作態度。達伽馬在要求薩摩林賠償商站及人員的損失無果後也不再像第一次登陸時那麼剋制，下令艦隊第二次炮轟卡利卡特城。
船隊在坎納諾爾附近海面上，達伽馬捕俘了一艘麥加駛來的埃及商船梅麗號，將船上300名乘客，包括婦女兒童全部燒死。據一名葡萄牙目擊者敘述："……在持續了長時間的戰鬥之後，司令以殘暴和最無人性的手段燒燬了那隻船，燒死了船上所有的人。"
他這是在向印度人釋放一個強烈的信號：葡萄牙人的海軍將接管並重新制定當地的貿易秩序。
爲了減弱和打擊阿拉伯商人在印度半島上的利益，達伽馬下令卡利卡特城統治者驅逐該地阿拉伯人，爾後又在附近海域的一次戰鬥中，擊潰了阿拉伯船隊。
對於薩摩林而言，更加無法接受的是這次葡萄牙人的遠征已經不滿足於貿易和勒索。總共有5艘船在達伽馬回國後被留在了科欽和奎隆，成爲了近代歐洲人在亞洲地區的第一支常駐艦隊。
這些戰船不僅僅將在1502年年底到1503年年初保護兩個城市的葡萄牙商站，還要在回國前執行在貿易季節封鎖紅海的重任。穆斯林的商船將在整個夏季被封鎖在紅海里無法進入印度洋，這樣香料貿易將被葡萄牙獨享。
這些軍事力量已經擁有了印度和非洲本地盟友的支持。整個過程中軍事所佔據的比重並非大頭，利益與外交纔是達伽馬這樣的葡萄牙指揮官的制勝之道。
1503年2月，達伽馬滿載着從印度西南海岸掠奪來的大量價值昂貴的香料，乘着印度洋的東北季風，率領13艘船隻向葡萄牙返回，同年10月回到了里斯本。據說，達伽馬此次航行掠奪而來的東方珍品：香料、絲綢、寶石等，其所得純利竟超過第二次航行總費用的60倍以上。
葡萄牙首任印度總督弗郎西斯科·德阿爾梅達（FranciscodeAlmeida，1450-1510），葡萄牙探險家，首任印度總督，歐洲人在亞洲的殖民先驅，最早的近代式海軍將領之一。
德阿爾梅達約於1450年生於里斯本，阿布蘭特伯爵拉波·德阿爾梅達次子，早年參加了收復失地運動，多次與穆斯林作戰，戰功卓著。
1505年，葡萄牙國王曼努埃爾一世得到了達伽馬的啓發，派出其第一個總督德阿爾梅達去東非和印度新建立的的葡萄牙殖民地。
1505年3月，德阿爾梅達率20艘船組成的艦隊離開里斯本出發了，船員中包括有三四百名接受過軍事訓練的水手、1500名士兵、200多個炮手以及各種工匠，後來受命爲西班牙進行環球航行的麥哲倫也在其中，不過當時他的身份是下級軍官，而且還在一次戰鬥中受了傷。這隻艦隊的任務簡而言之是征服印度，壟斷香料貿易。同時，他們還擔負着傳教的職責。
在遠航印度的途中，德阿爾梅達於1505年7-8月攻佔東非城邦基爾瓦，並洗劫蒙巴薩。
1505年10月31日，德阿爾梅達抵達科欽。在科欽，德阿爾梅達瞭解到奎隆（Quilon）的葡萄牙商人被殺。他決由他的兒子洛倫索?6?1德?6?1德阿爾梅達率領6艘船展開報復行動，他們在奎隆港肆意摧毀了27艘卡利卡特船。阿爾梅達在科欽加強了曼努埃爾（Manuel）的防禦工事。德阿爾梅達隨後探查了馬爾代夫、斯里蘭卡等地。並一直向東，與摩鹿加簽訂貿易協定。
1509年2月9日，德阿爾梅達在第烏海戰中擊潰威尼斯支持的埃及-印度聯合艦隊，控制印度洋。11月，他最終把權力交給阿爾布克爾克，率三隻船返回葡萄牙。
佩德羅·卡布拉爾佩德羅·卡布拉爾，1467～1520，葡萄牙航海家、探險家，最早到達巴西的葡萄牙皇家船隊指揮官。
身爲貴族的卡布拉爾曾任葡萄牙王室參事。1500年被?0?2曼努埃爾一世任命爲東印度探險隊指揮官。當年3月9日，他率領由13艘裝備有?0?2重武器的船隻組成的船隊從里斯本出發，開始史詩般的探險航行船隊從?0?2佛得角羣島向西南航行，在途中遇強烈風暴而遠離非洲西海岸，順赤道洋流於4月22日漂抵巴西?0?2東海岸的帕斯夸爾山，在塞古魯港（即今加布拉利亞灣）登陸。他在岸邊豎起刻有葡萄牙王室徽章的十字架，宣佈這片土地爲葡王所有，並派人回國報訊。然後率船隊繼續航行，重新橫渡大西洋，繞非洲?0?2好望角，發現了馬達加斯加島。
9月13日，卡布拉爾的船隊抵達印度?0?2卡利卡特。後在奎隆等地設置商站，同印度南部沿海地區建立了正式的貿易關係。並建立了在印度的第一個歐洲殖民地。當卡布拉爾在卡利卡特的殖民地遭到穆斯林商人的襲擊時，他隨即宣戰。卡布拉爾優良的大炮擊沉了十艘阿拉伯船隻，並炮轟了卡利卡特。然後，卡布拉爾繼續向?0?2科欽進發。1501年，當他最後返回葡萄牙時，他帶回了當時歐洲人所見到的最豐富的香料
1511年7月15日，葡屬印度果阿總督阿爾布克爾克親率一支由18艘戰艦與1200名葡萄牙士兵組成的軍隊，開到馬六甲城下。馬六甲蘇丹命令軍民守住馬六甲河口上的奈何橋，以防葡萄牙軍隊的再次進攻。8月10日黑夜降臨，葡人終於佔領了大橋兩側的有利位置。
8月24日，葡兵並排清除街頭的零星抵抗。馬六甲蘇丹見大勢已去，黯然丟下富甲一方的馬六甲城。此時阿爾布克爾克下達了搶掠與屠城的命令。
馬六甲城淪陷了，立國110多年的東南亞王國滅亡了。馬六甲城的陷落，對中國人來說有着更大歷史意義——扼守南中國海的門戶徹底暴露，天朝控制馬六甲海峽的海洋時代結束了，300年之後，天朝遭遇了與馬六甲同樣的命運。