自1498年達·伽馬到達印度，完成東西方新航路開闢的第一步之後，葡萄牙人的大帆船繼續東航，越過次大陸，穿過馬六甲海峽來到了大平洋水域。在遠東這片古老的文明世界，海洋貿易網已經存在一千年以上。這一貿易網以中國東南沿海爲中心，北起朝鮮、日本，南達東南亞諸地，與以希臘－羅馬爲中心的古代地中海貿易網和以阿拉伯－印度爲中心的印度洋貿易網並稱爲古代世界三大海洋貿易體系。當葡萄牙船隊載着對黃金和香料的無限渴望駛入馬六甲海洋之時，古代三大海洋貿易網終於自西向東連成一體，勾勒出了近代全球海洋貿易體系的雛形。在這一過程中，東方古老的封建帝國與西方初生的商業帝國完成了第一次相遇與碰撞。
佔領馬六甲：中國海上門戶洞開
葡萄牙人於1510年攻下印度果阿後，繼續沿着東西方香料貿易路線向遠東進發了。馬六甲城位於馬六甲海峽北岸，扼印度洋與太平洋咽喉，是東南亞香料的主要中轉站。
早在1508年，葡萄牙國王曼努埃爾一世就指示要與馬六甲建立商業聯繫，並派出了迪亞戈·洛佩斯率領船隊出使馬六甲。1509年9月，船隊駛入馬六甲港，見到這座港口裏停泊着數不清的船隻，既有馬來人的艦隊，也有阿拉伯人和中國人的船隊。
馬六甲蘇丹對葡萄牙人在印度洋上的殘暴行爲早有耳聞，假意熱情接待，暗裏隱藏着一個陰謀：將葡萄牙人一網打盡。放鬆了警惕的葡萄牙船員紛紛下船，進入馬六甲城的集市裏玩樂，只留下幾名船長和少數水手。成羣結隊的馬六甲人以送貨的名義攀上葡萄牙船隻，不久，蘇丹皇宮的方向升起了“攻擊”的信號煙柱。
登上葡萄牙船的馬六甲人與岸上埋伏的人立即行動起來，殺死了大多數的葡萄牙人，只有少數船員突出重圍。在僥倖逃脫的葡萄牙人中有一位叫費爾南多·麥哲倫的水手，未來還有更重要的事業等着他。
葡萄牙人遭受襲擊的消息傳到剛上任的印度總督阿爾布克爾克耳中，此時他在印度的征服事業正春風得意。聽到消息，他立即大整軍備，要爲葡萄牙人復仇。
1511年，他率領18艘艦船開赴馬六甲。對於印度人、緬甸人和爪哇人等，他好言撫慰，保證不侵犯他們的商業利益；對於阿拉伯商人則予以沉重打擊。分化瓦解的伎倆使得葡萄牙人最終攻克了統治馬六甲城。
葡萄牙人爲了鞏固對馬六甲的統治在東南方的海濱建立了一個堅固要塞。這個要塞三面環河，一面朝海，地勢險要。牆厚2.44米，當時的大炮也轟不開，上面還有7個炮臺。要塞裏面有總督府、教堂、禮堂和醫院，成爲葡萄牙帝國在東方僅次於果阿的統治中心。這裏的駐軍不多，一般約300人，但卻能夠抵禦上萬敵人的進攻。
佔領了馬六甲等於掌握了搖錢樹。從1513年起，葡萄牙人轉運的香料開始主宰歐洲市場，每年經葡萄牙人直接轉運的丁香就達30多噸，豆蔻達10噸。葡萄牙人不僅由此控制了香料貿易，而且通過控制這裏實質上控制了整個馬六甲海峽，他們強迫進出海峽的船隻必須到馬六甲貿易，並派軍艦日夜巡航，向商船徵稅。對於不從者，沒收貨物，甚至強迫船員爲奴。在1544年以前，馬六甲港口的稅收每年達1.2—1.5萬杜卡特，自1547年起，稅收提高到每年2.75萬杜卡特，到1600年甚至高達8萬杜卡特。
控制了馬六甲，葡萄牙人實質上打通了遠東航路，把傳統的阿拉伯－印度海上貿易網與西太平洋貿易網連接起來。闖進太平洋水域的葡萄牙人迫不及待地完成他們夢寐以求的兩個目標，第一個是找到香料羣島，從源頭上壟斷香料貿易；第二個就是要同馬可·波羅描繪的富庶的中國開展貿易。在馬六甲被攻破之時，作爲與中國有朝貢關係的王國，馬六甲曾向大明政府求援，由於路途遙遠，當使者來到中國時，馬六甲已經被攻佔。明政府收到求援也並未派兵爲其復國。根據《明史·滿剌加傳》記載，嘉靖元年，明政府發佈一條毫無意義的敕令：“敕責佛郎機，令還其（滿剌加）故土。”馬六甲落入葡萄牙手中後，中國南方的海上門戶洞開，失去了屏障。新舊兩大帝國的碰撞始於此。
兵刃相接：葡萄牙叩關大明帝國
葡萄牙人攻佔馬六甲之時，正值明朝正德年間，統治帝國的是著名的紈絝皇帝明武宗朱厚照。朝廷之中，閹宦作亂，弄臣逢迎，幸得文官集團的鼎力支撐，大明帝國才得以繼續在千百年來固定的軌道上運轉。在此之前，明朝與東南海外諸國的關係是一種宗藩朝貢體系。
明廷在廣州設有市舶司，管理暹羅、占城、爪哇、琉球、浡泥諸國進貢與互市，實行“貢有定期，防有常制”的對外政策。來華貿易的外國船隻須攜帶明政府發給的“勘合”，每三年進關進行一次貿易，明政府抽取20%的關稅。葡萄牙人的到來對這種傳統的國際政治和貿易格局提出了新的挑戰。
葡萄牙人最早到達中國約在1513年。一個叫佐治·阿瓦勒斯的商人在馬六甲找到一艘中國帆船和幾名嚮導後，穿越南海到達廣東一處海灘上落腳，並搭建了據點——一個簡易窩棚。據傳，阿瓦勒斯還在窩棚旁邊樹立了一根石柱，這是葡萄牙早期探險中爲了宣示佔領權的通用做法，不過，這位可憐的“窩棚主”後來命喪中國海盜之手。
葡萄牙與中國正式的交往始於正德十一年（1516年）葡萄牙駐馬六甲總督阿爾布克爾克派裴來斯特羅來中國做先期考察。次年，又派托馬斯·皮列士和安特拉德率艦隊闖到廣州城下。葡萄牙艦隊在從首都里斯本至馬六甲的半個地球海域裏所向披靡，氣焰沖天。托馬斯·皮列士在其遊記《東方誌》中表達了對中國認識上狂妄可笑的觀點：“他們（中國人）是軟弱的民族，沒有什麼了不起……用10艘攻佔馬六甲的船，能夠沿海岸攻佔全中國”。他還對中國人使用筷子感到很驚奇，他說“他們用兩根棍子喫飯，左手把陶瓷碗放近嘴邊，用兩根棍子吸進去”。
1517年，葡萄牙艦隊開進珠江口，根據《明武宗實錄》記載，沿途“銃炮之聲，震動城廓”。不過，初來乍到的皮列士不敢造次，而是買通廣東鎮守太監前往北京晉見皇帝，試圖一探虛實。
但另一批由喬治·阿爾瓦雷斯率領的葡萄牙人則來者不善，根據《廣州府志》記載，這夥葡萄牙人強佔了廣東東莞的屯門島，“所到之處，硝磺刃鐵，子女玉帛，公然搬運，沿海鄉村，被其殺掠，莫敢誰何”。《明史·佛郎機傳》也記載了葡萄牙人“掠買良民，築室立寨”的惡行。1521年，正德十六年，明武宗暴亡，結束了他荒唐的一生。他在臨死前對於明朝的對外關係留下遺命：“進貢夷人，俱給賞，令還國。”武宗無嗣，他的堂弟興獻王朱佑杬的長子朱厚熜即皇帝位，即明世宗嘉靖皇帝。